НАУКОВО-ПРАКТИЧНИЙ ЖУРНАЛ

| рус | eng |

 

 


№1-2(3) 2020

Повернутися у номер


DOI 10.37219/2528-8253-2020-1-16

Ковтуненко О.В., Тимчук С.М., Шпортько Б.В.
Матриксні металопротеїнази та інгібітори матриксних металопротеїназ як маркери метастазів раку гортані
Ковтуненко Олександр Васильович
Державний заклад "Дніпропетровська медична академія МОЗ України"
Професор кафедри оториноларингології
Доктор медичних наук
Email: lor@dsma.dp.ua
Orchid ID: https://orcid.org/0000-0002-0562-7684

Тимчук Сергій Миколайович
Комунальне підприємство «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова» Дніпропетровської обласної ради»
Завідувач відділенням отоларингологічним №2 (онкологічним)
Доктор медичних наук
Email: sergej_lor@ukr.net
Orchid ID: https://orcid.org/0000-0002-8706-2313

Шпортько Богдан Вікторович
Комунальне підприємство «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова» Дніпропетровської обласної ради»
Лікар отоларинголог отоларингологічного відділення №2 (онкологічне)
Email: bogdan.shportko@gmail.com
Orchid ID: https://orcid.org/0000-0002-4242-2784

Анотація

Актуальність: На сьогоднішній день рак гортані займає важливе місце в структурі пухлин голови та шиї. Виживаність хворих з раком гортані залишається незмінною протягом тривалого часу. Одним з основних механізмів росту та метастазування пухлини є інвазія в оточуючі тканини з наступним розповсюдженням пухлинних клітин. Цей процес регулюється системою ферментів, що називаються матриксні
металопротеїнази (ММP) та їх інгібіторів – тканинних інгібіторів матриксних металопротеїназ (TIMP).
Мета дослідження: Вивчити інформативність імуногістохімічного дослідження та визначення експресії молекулярних маркерів ММР-1; ММР-9; ТІМР-1 та ТІМР-2 у хворих на рак гортані, визначити можливість прогнозування реґіонарних метастазів та рецидивів.
Матеріали та методи: Для виконання завдань дослідження під спостереженням знаходилось 70 хворих на рак гортані III-IV стадій (T3-4N0-3M0) ІІ-ї клінічної групи. З них 39 хворих з основної групи мали реґіонарні метастази раку гортані, у 31 хворих групи порівняння реґіонарні метастази не були виявлені. Вік пацієнтів коливався від 33 до 74 років, середній вік склав 61,9 років. Чоловіки складали абсолютну більшість – 99% (No=69). У всіх хворих гістологічно діагностувався плоскоклітинний рак. Як первинні молекулярні маркери використовувались моноклональні антитіла до ММР-1; ММР-9 а також ТІМР-1 та ТІМР-2 (Termo Scientific, США). При оцінюванні ІГХ реакцій з маркером експресія обчислювалася, як відсоток клітин з цитоплазматичною реакцією при збільшені (×400) за 4 градаціями: (1+) – < 10%, (2+) –
від 10% до 50%, (3+) – від 51% до 100%. Експресія ТІМР1 та ТІМР2 була оцінена як негативна при відсотку забарвлених клітин < 30%, “-” - 0, та >30% як “+” - 1.
Результати: Виявлено статистично значущу різницю в експресії ММР-1 та ММР-9 між групами за наявністю метастазів (р<0,01): у пацієнтів з метастазами частіше спостерігалася помірна (++) та висока (+++) експресія біомаркерів, та рідше спостерігалася низька експресія (+). Позитивна ТІМР-2 достовірно частіше виявлялася серед пацієнтів з метастазами (р=0,05).
ММР-1 та ТІМР-2 були значущими предикторами появи метастазів. Підвищення експресії ММР-1 на одну категорію підвищувало шанси розвитку метастазування майже у 5 разів (ВШ = 4.75 (95% ДІ 1.77 – 14.75)). При позитивній ТІМР-2 шанси метастазування пухлини були у 2.7 разів вищими (95% ДІ 1.01 – 7.89), ніж при негативній ТІМР-2. Різниця між ROC-кривими для ММР-1 та ТІМР-2 не булла статистично
достовірною (р=0.30). Експресія жодного з показників не дозволяла прогнозувати рецидив захворювання.
Включення віку у регресійну модель не мало позитивного впливу на прогностичну здатність предикторів.
Висновки: Показники експресії молекулярних маркерів ММР-1, ММР-9, ТІМР-1 та ТІМР-2 статистично асоційовані зі ступенем диференціації пухлини (р<0.05). По результатам статистичної обробки даних ММР-1 та ТІМР-2 були значущими предикторами розвитку метастазів (р<0.01). Підвищення експресії ММР-1 до позитивного або високого рівня підвищувало шанси розвитку метастазування у 5 разів (ВШ = 4.75 (95% ДІ 1.77 – 14.75). При позитивній ТІМР-2 шанси метастазування пухлини були у 2.7 разів вищими (95% ДІ 1.01 – 7.89), ніж при негативній.

Ключові слова

рак гортані, метастази, імуногістохімічне дослідження, матриксні металопротеїнази, інгібітори матриксних металопротеїназ.


Література

  1. Akashi M, Hisaka T, Sakai H, Ishikawa H, Kawahara R, Goto Y, et al. Expression of matrix metalloproteinases in intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. Anticancer Res. 2019 Aug; 39: 4485-90. doi: 10.21873/ anticanres.13623.
  2. Barnes L, Eveson JW, Richard P, Sidransky D. World Health Organization Classification of Tumours: pathology and genetics of head and neck tumours. Lyon, France: IARC Press; 2005. 430 p.
  3. Bodnar M, Szylberg L, Kazmierczak W, Marszalek A. Tumor progression driven by pathways activating matrix metalloproteinases and their inhibitors. Journal of Oral Pathology & Medicine. 2015 Jul; 44(6): 437-43. doi: 10.1111/jop.12270.
  4. Bradford CR, Kumar B, Bellile E, Lee J, Tailor J, D’Silva N, et al. Biomarkers in Advanced Larynx Cancer Laryngoscope. 2014 Jan; 124(1): 179-87. doi: 10.1002/lary.24245.
  5. Culhaci N, Metin K, Copcu E, Dikicioglu E. Elevated expression of MMP-13 and TIMP-1 in head and neck squamous cell carcinomas may reflect
    increased tumor invasiveness. BMC Cancer.2004Aug;4:42. doi:10.1186/1471-2407-4-42.
  6. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988 Sep; 44(3):837-45.
  7. Gou XX, Jin F, Chen HX, Wu WL, Chen L, Zeng Y. Expressions of CD147, MMP-2 and MMP-9 in laryngeal carcinoma and clinical significance.
    Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2010 May;90(18):1264-7. doi: 10.1007/s12253-013-9720-3.
  8. Grunnet M, Mau-Sorensen M, Brunner N. Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP-1) as a biomarker in gastric cancer: a review. Scand J Gastroenterol. 2013 Aug;48:899-905.doi: 10.3109/00365521.2013.812235.
  9. Hong SD, Hong SP, Lee JI, Lim CY. Expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 in oral squamous cell carcinomas with regard to the metastatic potential. Oral Oncol. 2000; 36: 207-13.
  10. Jiang Y, Goldberg ID, Shi YE. Complex roles of  tissue inhibitors of metalloproteinases in cancer. Oncogene. 2002 Mar; 21: 2245-52.
    doi: 10.1038/sj.onc.1205291.
  11. Kariche N, Hortal MT, Benyahia S, Alemany L, Moula N, Clavero O. Comparative assessment of  HPV, alcohol and tobacco etiological fractions in
    Algerian patients with laryngeal squamous cell carcinoma. Infect Agent Cancer. 2018 Mar; 13: 8. doi: 10.1186/s13027-018-0181-x.
  12. Kessenbrock K, Plaks V, Werb Z. Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment. Cell. 2010 Apr; 141(1): 52-67.
    doi: 10.1016/j.cell.2010.03.015.
  13. Korampalli TS, Stafford ND. Expression of angiogenic growth factors in laryngeal carcinoma. Molecular and Clinical Oncology.2013 Nov;1(6):
    1013-8. https://doi.org/10.3892/mco.2013.179.
  14. Kozlowski M, Laudanski W, Mroczko B, Szmitkowski M, Milewski R, Lapuc G. Serum tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP-1) and vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) are associated with prognosis in esophageal cancer patients. Adv Med Sci. 2013 June; 18(2):1-8.
    doi: 10.2478/ams-2013-0017.
  15. Li M, Tian L, Ren H, Chen X, Wang Y, Ge J, et al. MicroRNA-101 is a potential prognostic indicator of laryngeal squamous cell carcinoma and modulates CDK8. J Transl Med. 2015 Aug; 13: 271. doi: 10.1186/s12967-015-0626-6.
  16. Oblak I, Velenik V, Anderluh F, Mozina B, Ocvirk J. The correlation between the levels of tissue inhibitor of metalloproteinases 1 in plasma and tumour response and survival after preoperative radiochemotherapyin patients with rectal cancer. Radiol Oncol. 2013; 47: 138-44.
    doi:10.2478/raon-2013-0028.
  17. Olszewska E, Matulka M, Mroczko B, Pryczynicz A, Kemona A, Szmitkowski M,Mierzwinski Jet al. Diagnostic value of matrix metalloproteinase 9 and
    tissue inhibitor of matrix metalloproteinases 1 in cholesteatoma. Histology and Histopathology. 2016 Mar; 31(3): 307-15.
    doi: 10.14670/HH-11-677.
  18. Robbins KT, Ferlito A, Shah JP, Hamoir M, Takes RP, Strojan P, et al. The evolving role of selective neck dissection for head and neck squamous cell
    carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2013 Mar; 270(4): 1195-202. doi: 10.1007/s00405-012-2153-x
  19. Shimizu Y, Kondo S, Shirai A, Furukawa M, Yoshizaki T. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 and interleukin-8 gene promoter predicts poor prognosis in tongue cancer Auris Nasus Larynx. 2008 Sep; 35(3): 381-9. doi: 10.1016/j.anl.2007.12.002.
  20. Simundiс A.M. Measures of Diagnostic Accuracy: Basic Definitions EJIFCC. 2009 Jan; 19(4): 203-11.
  21. Uloza V, Liutkevicius V, Pangonyte D, Saferis V, Lesauskaite V. Expression of matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) in recurrent respiratory papillomas and laryngeal carcinoma: clinical and morphological parallels. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2011; 268(6): 871–878.
    doi: 10.1007/s00405-011-1494-1
  22. Wu TY, Zhang TH, Qu LM, Feng JP, Tian LL, Zhang BH, et al. MiR-19a is correlated with prognosis and apoptosis of laryngeal squamous cell carcinoma by regulating TIMP-2 expression. Int J Clin Exp Pathol. 2013 Dec; 7(1): 56-63.
  23. Xie M, Sun Y, Li Y. Expression of matrix metalloproteinases in supraglottic carcinoma and its clinical implication for estimating lymph node me-
    tastases. Laryngoscope. 2004 Dec; 114(12): 2243-8. doi: 10.1097/01.mlg.0000149467.18822.59.
  24. Yoon SO, Park SJ, Yun CH, Chung AS. Roles of matrix metalloproteinases in tumor metastasis and angiogenesis. Journal of Biochemistry and Molecular Biology. 2003; 36(1): 128-37. doi: 10.5483/bmbrep.2003.36.1.128.
  25. Yoshizaki T, Maruyama Y, Sato H, Furukawa M. Expression of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2 correlates with activation of matrix metalloproteinase-2 and predicts poor prognosis in tongue squamous cell carcinoma. Int J Cancer. 2001; 95: 44-50.
    doi: 10.1002/1097-0215 (20010120)95:1<44::AID-IJC1008>3.0.CO;2-M
 

© 2019, ГО «Українське наукове медичне товариство лікарів-оториноларингологів»